Cleo Madison comenzó su carrera con una compañía teatral en Santa Bárbara, California, en 1910. Permaneció con la compañía durante varios años, y la troupe recorrió el circuito de vodevil y teatro. Al regresar a California, y cansada de las giras, decidió entrar en el negocio del cine y consiguió trabajo en Universal Pictures. Después de actuar en numerosos cortometrajes de uno y dos rollos, Universal la puso en una serie, The Trey o’ Hearts (1914), que logró un gran éxito. Le dieron papeles mejores, y finalmente fue emparejada con el director Otis Turner, y las películas que hicieron juntos fueron grandes éxitos. Incluso comenzó a escribir y dirigir sus propias películas, siendo una de las primeras mujeres en hacerlo, y realizó desde westerns hasta películas de acción y melodramas. Finalmente se convirtió en víctima de su propio éxito; estaba tan demandada y se sometió a un horario tan intenso, que tuvo un colapso nervioso en 1922 y estuvo fuera de la pantalla por más de un año. Regresó, aparentemente completamente recuperada, en 1924 y realizó varias películas. Luego, por razones nunca explicadas, simplemente dejó el negocio. Murió en Burbank, California, en 1964 de un ataque al corazón.
